Неферментативное гликозилирование белков

Неферментативное гликозилирование белков

Неферментативное гликозилирование белков

Одним из видов посттрансляционной модификации белков является гликозилирование остатков серина, треонина, аспарагина, гидроксилизина с помощью гликозилтрансфераз.

Поскольку в крови в период пищеварения создается высокая концентрация углеводов (восстанавливающих сахаров), возможно неферментативное гликозилирование белков, липидов и нуклеиновых кислот, получившее название гликирование.

Продукты, образующиеся в результате многоступенчатого взаимодействия сахаров с белками, называются продуктами конечного гликозилирования (AGEs Advanced Glycation Endproducts) и обнаружены во многих белках человека.

Период полураспада этих продуктов более длительный, чем белков (от нескольких месяцев до нескольких лет), и скорость их образования зависит от уровня и длительности экспозиции с редуцирующим сахаром. Предполагается, что именно с их образованием связаны многие осложнения, возникающие при диабете, при болезни Альцгеймера, при катаракте.

Процесс гликирования можно разделить на две фазы: раннюю и позднюю. На первой стадии гликирования происходит нуклеофильная атака карбонильной группы глюкозы эпсиолонаминогруппой лизина или гуанидиниевой группы аргинина, в результате которой образуется лабильное основание Шиффа – N гликозилимин (рис. 5.29). Образование основания Шиффа – процесс относительно быстрый и обратимый.

Далее происходит перегруппировка N гликозилимина с образованием продукта Амадори – 1 амино 1 дезоксифруктозы.

Скорость этого процесса ниже, чем скорость образования гликозилимина, но существенно выше, чем скорость гидролиза основания Шиффа, поэтому белки, содержащие остатки 1 амино 1 дезоксифруктозы, накапливаются в крови.

Модификации остатков лизина в белках на ранней стадии гликирования, по-видимому, способствует наличие в непосредственной близости от реагирующей аминогруппы остатков гистидина, лизина или аргинина, которые осуществляют кислотно-основной катализ процесса, а также остатки аспартата, оттягивающего протон от второго атома углерода сахара. Кетоамин может связать еще один остаток углевода по иминогруппе с образованием дважды гликированного лизина, превращающегося в дикетоамин (см. рис. 5.29).

Рис. 5.29. Схема гликирования белка. Открытая форма углевода (глюкозы) реагирует с эпсилон-аминогруппой лизина с образованием Шиффова основания, подвергающегося перегруппировке Амадори в кетоамин через промежуточное образование еноламина.

Перегруппировка Амадори ускоряется, если вблизи остатка лизина располагаются остатки аспартата и аргинина. Кетоамин далее может давать разнообразные продукты (продукты конечного гликирования AGE).

На схеме приведена реакция со второй молекулой углевода с образованием дикетоамина.

Поздняя стадия гликирования, включающая дальнейшие превращения N гликозилимина и продукта Амадори, – более медленный процесс, приводящий к образованию стабильных продуктов конечного гликирования (AGEs).

В последнее время появились данные о непосредственном участии в формировании AGEs альфа дикарбонильных соединений (глиоксаля, метилглиоксаля, 3 дезоксиглюкозона), образующихся in vivo как при деградации глюкозы, так и в результате превращений основания Шиффа при модификации лизина в составе белков глюкозой (рис. 5.30).

Специфические редуктазы и сульгидрильные соединения (липоевая кислота, глутатион) способны трансформировать реактивные дикарбонильные соединения в неактивные метаболиты, что отражается в уменьшении образования продуктов конечного гликирования.

Реакции альфа-дикарбонильных соединений с эпсилон-аминогруппами остатков лизина или гуанидиниевыми группировками остатков аргинина в белках приводят к образованию белковых сшивок, которые ответственны за осложнения, вызванные гликированием белков, при диабете и других заболеваниях. Кроме того, в результате последовательной дегидратации продукта Амадори при С4 и С5 образуются 1 амино 4 дезокси 2,3 дион и -ендион, которые также могут участвовать в образовании внутримолекулярных и межмолекулярных белковых сшивок.

Среди AGEs охарактеризованы N карбоксиметиллизин (CML) и N карбоксиэтиллизин (CEL), бис(лизил)имидазольные аддукты (GOLD глиоксаль-лизил-лизил-димер, MOLD метилглиоксаль-лизил-лизил-димер, DOLD дезоксиглюкозон-лизил-лизил-димер), имидазолоны (G H, MG H и 3DG H), пирралин, аргпиримидин, пентозидин, кросслин и весперлизин. На рис. 5.31 приведены некоторые конечные продукты гликирования. Например, пентозидин и карбок-симетиллизин (СМL) конечные продукты гликирования, образующиеся в условиях окисления, обнаружены в долгоживущих белках: коллагене кожи и кристаллине хрусталика. Карбоксиметиллизин привносит в белок отрицательно заряженную карбоксильную группу вместо положительно заряженной аминогруппы, что может привести к изменению заряда на поверхности белка, к изменению пространственной структуры белка. СМL является антигеном, узнаваемым антителами. Количество этого продукта увеличивается линейно с возрастом. Пентозидин представляет собой кросслинк (продукт поперечной сшивки) между продуктом Амадори и остатком аргинина в любом положении белка, образуется из аскорбата, глюкозы, фруктозы, рибозы, обнаружен в тканях мозга пациентов с болезнью Альц-геймера, в коже и плазме крови больных диабетом.

Рис. 5.30. Схема гликирования белков в присутствии D глюкозы. В рамке показаны основные предшественники продуктов AGE, образующиеся в результате гликирования.

Конечные продукты гликирования могут способствовать свободно-радикальному окислению, изменению заряда на поверхности белка, необратимой сшивке между различными участками белка, что
нарушает их пространственную структуру и функционирование, делает устойчивыми к ферментативному протеолизу. В свою очередь, свободно-радикальное окисление может вызывать неферментативный протеолиз или фрагментацию белков, перекисное окисление липидов.

Образование конечных продуктов гликирования на белках базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат протеогликан) приводит к ее утолщению, сужению просвета капилляров и нарушению их функции.

Эти нарушения внеклеточного матрикса изменяют структуру и функцию сосудов (снижение эластичности сосудистой стенки, изменение ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота), способствуют более ускоренному развитию атеросклеротического процесса.

Конечные продукты гликирования (КПГ) влияют также на экспрессию некоторых генов, связываясь со специфическими КПГ-рецепторами, локализованными на фибробластах, Т-лимфоцитах, в почках (мезангиальные клетки), в стенке сосудов (эндотелий и гладкомышечные клетки), в мозге, а также в печени и селезенке, где они выявляются в наибольшем количестве, т. е. в тканях, богатых макрофагами, которые опосредуют трансдукцию этого сигнала посредством увеличения образования свободных радикалов кислорода. Последние, в свою очередь, активируют транскрипцию ядерного NF-kB фактора регулятора экспрессии многих генов, отвечающих на различные повреждения.

Одним из эффективных способов предупреждения нежелательных последствий неферментативного гликозилирования белков является снижение калорийности пищи, что отражается в снижении концентрации глюкозы в крови и уменьшении неферментативного присоединения глюкозы к долгоживущим белкам, например к гемоглобину.

Снижение концентрации глюкозы приводит к снижению как гликозилирования белков, так и перекисного окисления липидов.

Негативный эффект гликозилирования обусловлен как нарушением структуры и функций при присоединении глюкозы к долгоживущим белкам, так и происходящим вследствие этого окислительным повреждением белков, вызванным свободными радикалами, образующимися при окислении сахаров в присутствии ионов переходных металлов.

Нуклеотиды и ДНК подвергаются также неферментативному гликозилированию, что приводит к мутациям из-за прямого повреждения ДНК и инактивации систем репарации, вызывает повышенную ломкость хромосом. В настоящее время изучаются подходы к предупреждению влияния гликирования на долгоживущие белки с помощью фармакологических и генетических воздействий.

Если вы любите стиль и тактичность, оригинальные недорогие часы можно приобрести не выходя из дома.

Источник: //biofiz.ru/processy-pischevareniya/perevarivanie-uglevodov/103-nefermentativfnoe-glikozilirovanie-belkov

«Сладкая угроза» молодости: что такое гликация

Неферментативное гликозилирование белков

Пристрастие к сладкому сулит не только прибавку в весе, но и отражается на молодости кожи

Связь между гликацией и процессами старения была доказана еще в конце 80-х годов прошлого века.

В чем суть

Оказалось, что сахар, поступающий в организм, начинает активно соединяться с белком клеток (коллагеном), отвечающим за эластичность, упругость и гладкость кожи.

Связанный глюкозой коллаген становится жестким, «карамелизированным», а кожа приобретает склонность к провисанию и формированию морщин.

По сути процесс гликации — это отвердевание соединительной ткани под воздействием сахара.

Чем гликация грозит коже

Уплотнение волокон коллагена приводит к углублению имеющихся морщин и стимулирует появление новых.

Поскольку коллаген — «долгожитель», с увеличением возраста человека общее количество коллагена в организме падает, а процент уплотненного коллагена возрастает.

Падение уровня жидкости в подкожном слое.

Здесь гликация влечет за собой еще одну проблему молодости кожи — снижение уровня влаги.

Конечные продукты гликации влияют на цвет и прозрачность верхнего слоя эпидермиса. Кожа тускнеет и приобретает нездоровый желто-бурый оттенок.

Гликация является одной из причин пигментации, поскольку вызывает гиперактивность меланоцитов — клеток, отвечающих за выработку пигмента меланина.

Скачки уровня сахара в крови часто вызывают воспаления.

Наверняка, вы замечали, что налегая на сладкое, рискуете заработать высыпания на лице. Именно поэтому для поддержания здорового состояния кожи предусмотрена диета с низким содержанием сахара.

«Сахарные вспышки» опасны тем, что, как и любые другие воспалительные процессы, активируют иммунную систему.Если воспаления носят постоянный характер, иммунные клетки вынужденно находятся в состоянии защиты, принося больше вреда, чем пользы. Подобный ответ организма, в свою очередь, негативно сказывается на текстуре и оттенке кожи.

Ухудшают состояние организма и продукты повышенного гликозирования, которые образуются в процессе гликации. Они приводят к окислению и интоксикации клеток.

С годами эти вещества накапливаются, вызывая поначалу сбои в обменных процессах и кислородное голодание, а следом — клеточное разрушение и общую интоксикацию организма.

Процесс взаимодействия сахаров с белками в возрасте до 30-35 лет развивается в дерме незначительно. Но после запуска, совместно с процессами естественного старения организма, стремительно растет.

Питание

Специалисты рекомендуют блюда с минимальным количеством сахара. В рационе должны присутствовать полезные жиры, качественные белки, получаемые из рыбы и птицы, а также углеводы, которыми богаты овощи, фрукты, чечевица, бобы.

Не забывайте, что глюкоза образуется в организме не только при поедании десертов, но и при усвоении цельных злаков, овощей и фруктов. Они усваиваются в разы медленнее, а значит, организму не придется бороться с резким скачком глюкозы.

Готовить еду лучше на слабом огне, а от обжаривания и запекания по возможности отказаться.

Что касается напитков — проверяйте этикетки на наличие скрытых сахаров, таких как солод, ячмень, мальтоза и концентрат фруктового сока.

Хорошим подспорьем здоровью кожи станет ежедневное употребление чистой воды и жидкостей, содержащих антиоксиданты.

Пищевые добавки

Одна из разновидностей витамина В1 — бенфотиамин — улучшает кровоток, снижает темпы гликации и уровень окислительного стресса в клетках.

Другая добавка — карнозин — связывается с молекулами белка и выступает в роли щита, предохраняя белок от воздействия сахаров.

Карнозин также способствует выработке ферментов, необходимых для устранения поврежденных клеток.

Антигликационная косметика

Снижает темпы гликации в коже, помогает восстановить поврежденный коллаген и начать выработку новых волокон белка.

Косметологи настаивают, что начать ее использование стоит с 35 лет. Именно в этот период процессы гликации в организме ускоряются, а количество сахара в клетках возрастает в несколько раз.

Антигликационные средства омоложения кожи содержат антиоксиданты и дегликолизирующие компоненты.

Одним из них является сиртуин. Это белковое соединение получают путем сложных химических реакций из рисовых зерен.

Регулярное использование косметических продуктов, в составе которых находится вещество амелиокс, позволяет устранить мимические морщины, выровнять оттенок кожи и придать лицу свежий вид.

Имейте в виду, что средства с таким эффектом омоложения не могут стоить дешево. В получении дегликационных ингредиентов задействованы сложные технологические процессы, что сказывается на итоговой стоимости косметики.

Источник: //zen.yandex.ru/media/id/5b868df8d038d100aade3711/5d76661d86c4a900ae9356d2

Презентация на тему: НЕФЕРМЕНТАТИВНОЕ ГЛИКОЗИЛИРОВАНИЕ БЕЛКОВ

Неферментативное гликозилирование белков

•Гликирование белков представляет собой эндогенное неферментативное присоединение остатков восстанавливающих сахаров, присутствующих в крови, к боковым радикалам лизина или аргинина в составе белка.

Процесс гликирования можно условно разделить на раннюю и позднюю стадии.

На первой стадии гликирования происходит нуклеофильная атака карбонильной группы глюкозы -аминогруппой лизина, в результате которой

образуется лабильное основание Шиффа – N гликозилимин

(1). Образование основания Шиффа – процесс относительно быстрый и обратимый. Далее происходит перегруппировка N гликозилимина с образованием продукта Амадори – 1 амино 1 дезоксифруктозы (2).

Скорость этого процесса ниже, чем скорость образования гликозилимина, но существенно выше, чем скорость гидролиза основания Шиффа, поэтому белки, содержащие остатки 1 амино 1 дезоксифруктозы, накапливаются в крови.

•При сахарном диабете наблюдается повышенный уровень гликированного альбумина и гемоглобина (диагностика – ЦНМТ, Санитис и другие центры).

Коллаген – основной белковый элемент межклеточного матрикса (семейство близкородственных фибриллярных белков). Функции межклеточного матрикса: образует каркас органов и тканей; является универсальным «биологическим» клеем; участвует в регуляции водно- солевого обмена; образует высокоспециализированные структуры (кости, зубы, хрящи, сухожилия, базальные мембраны).

H3C

N

H

O

O

O

C

HO

C

P O

O P

H2

OH

C

HC

H2

O

O

N

N

CH3

(CH2)4 O

N

C

C

H

H

CH3

O

NH

CH3

NH2

3 H2

N

N

NH

O C

C C

S

N

N

H

O

(CH2)4 O

OH

OH

N

C

C

H

H

CH3

CH3

H3C

N

H3C N

CH3

(CH2)4 O

(CH2)4 O

N

C

C

N

C

C

H

H

H

H

R

R

CH

CH2

O

N

HN

R C H

(H2C)4

O

NaBH4

(H2C)4 O

pH 9

N

C

C

N

C C

H

H

H

H

CH3

H2C

H2

C

N

R

NH2

CH3

NH

(H C)

O

ClH2CH2C

N R

(CH2)4 O

2

4

N

C

C

N

C

C

H

H

H

H

неферментативное гликозилирование

•В целом под «гистоновым кодом» подразумевается весь набор модификаций аминокислотных остатков в N- и С-концевых последовательностях гистонов (фосфорилирование, ацетилирование, метилирование, ADP-рибозилирование), определяющий функциональное состояние гена в отношении процессов репликации и транскрипции.

•Фосфорилирование и ацетилирование мы уже рассмотрели. Далее речь пойдет о реакциях алкилирования (например, метилирование остатков лизина и аргинина). И, как вы уже знаете, реакции алкилирования мы относим к реакциям нуклеофильного замещения.

•ВИД ПЕРЕНОСИМЫХ ЧАСТИЦ: Алкильные остатки

•SN1 и SN2 (механизмы)

•SN1-реакция – мономолекулярное нуклеофильное замещение. Реакция, протекающая через алкильный карбокатион. Несогласованный двухстадийный процесс.

•SN2-реакция – Бимолекулярное нуклеофильное замещение. Согласованный процесс, т.е. одностадийная реакция, в которой исходное соединение и продукт разделяет только переходное состояние.

•Распространенной группой посттрансляционной модификации является алкилирование. К этому типу модификации относится метилирование по остаткам лизина и аргинина и изопренилирование.

CH3

+

NH

NH2

CH3

C

+ NH2

NH

(CH2)4

(CH )

2 3

NH CH CO

NH CH CO

CH3 (CH2-CH=C-CH2)nH

S

CH2

NH CH CO

Источник: //studfile.net/preview/4482547/page:2/

Ваш Недуг
Добавить комментарий