Лизосомные болезни: у пациентов появилось надежда

Болезнь Паркинсона: у больных появилась надежда

Лизосомные болезни: у пациентов появилось надежда
Эксперт – заместитель директора по научной работе и руководитель отдела исследований мозга Научного центра неврологии РАМН, президент Национального общества по изучению болезни Паркинсона, вице-президент Европейской федерации неврологических обществ, лауреат премии Правительства РФ, доктор медицинских наук, профессор Сергей Иллариошкин.

Боксер Мохаммед Али, политики Ясер Арафат и Мао Цзэдун, Папа Римский Иоанн Павел II, художник Сальвадор Дали, актер Майкл Джей Фокс (обаятельный Марти из фильма “Назад в будущее”) – всех этих людей в разном возрасте объединила общая беда – болезнь Паркинсона. Еще несколько десятилетий назад это заболевание считалось приговором. Но, к счастью, сегодня появились средства, способные если не остановить болезнь, то по крайней мере значительно облегчить жизнь пациентов, страдающих этим хроническим неврологическим заболеванием.

Лекарства – по схеме

Поскольку причиной развития болезни является дефицит в головном мозге дофамина, больным требуется вводить его извне. К сожалению, доставить само это вещество невозможно – оно плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и по пути распадается.

Но зато можно ввести больному биологический предшественник дофамина – препарат, который, попав в кровь и достигнув мозга, уже на месте превратится в нужный нейромедиатор. Такой препарат применяется в неврологии уже около 40 лет.

В конце 60‑х годов он совершил настоящую революцию, потому что эффект от его применения у пациентов был наиболее впечатляющий, особенно в первые годы приема.

Это было похоже на чудо: человек, которого била дрожь и мертвой хваткой сковывал высокий мышечный тонус, выпивал таблетку и на глазах становился внешне практически здоровым.

После того как это лекарство стало широко применяться на практике, смертность людей с болезнью Паркинсона сократилась вдвое. Но, к сожалению, действие лекарства весьма непродолжительно – всего 1,5–3 часа, и оно вызывает ряд побочных эффектов. Дело в том, что в норме у человека дофамин выделяется равномерно, а при приеме лекарства – скачкообразно.

Во время резкого повышения концентрации дофамина в организме, которое наступает спустя какое-то время после употребления таблетки, у больного начинается сильный приступ двигательной дискинезии, во время которого тело не слушается своего хозяина и совершает непроизвольные размашистые движения; и, наоборот, при резком снижении концентрации возникает обездвиженность.

В связи с этим многие пациенты раньше опасались принимать это лекарство. Но врачи уверены, что бояться не нужно. Ведь сегодня можно успешно бороться побочными эффектами с помощью дополнительных препаратов, которые усиливают и продлевают лечебный эффект и сглаживают неприятные моменты.

Эти лекарства в составе комплексной терапии очень эффективны, особенно у молодых пациентов.

Сегодня существует 7 групп противопаркинсонических средств, и в каждой из них имеются еще не менее 3–4 препаратов.

Их выбор и схема лечения очень сложны, они зависят от возраста больного, формы, стажа заболевания и многих других обстоятельств. Поэтому врач, занимающийся ведением таких больных, должен быть очень знающим и опытным.

Помимо своевременности лечения важна его непрерывность – лекарственные “каникулы” для больных очень вредны.

Нужна, как дырка в голове?

В последнее время появились более радикальные способы, которые находятся на стыке консервативного и нейрохирургического лечения.

Первые стереотаксические операции (таламотомия, паллидотомия и др.) на головном мозге были сделаны в 50–60‑х годах. Они проходили под местным наркозом.

На голову больному надевался особый шлем, затем в нужном отделе черепа пациента высверливалось крошечное отверстие, через которое по точным расчетам вводилась тонкая канюля с проходившим через нее жидким азотом.

Уничтожить “вредный” участочек в головном мозге можно было не только холодом, но и электрокоагуляцией или химическим способом. Это воздействие разрушало определенное ядро и тем самым прерывало поток патологической импульсации, в результате дрожание у пациента уходило буквально в ту же секунду.

Но, увы, если делать операцию не на одной, а на двух сторонах головы (что чаще всего требуется при этой болезни), то в большинстве случаев возникают побочные явления: трудности с речью, проблемы с глотанием и пр. Поэтому область применения таких операций была не очень велика.

Но в начале 90‑х годов французский ученый Бенабид придумал метод глубокой электростимуляции мозга. В ходе этой операции под контролем специальной аппаратуры в те же структуры мозга, что и при деструктивных операциях, вводится электрод, стимулирующий нужное ядро.

От этого электрода отходит провод, который проводится под кожей и заканчивается под ключицей пациента, где устанавливается источник питания. И с помощью небольшого наружного устройства (размером с мобильный телефон) врач программирует вживленный электрод на работу в определенном ритме.

Самому пациенту достаточно нажимать 2–3 кнопки, чтобы включать и выключать устройство или поменять одну программу на другую, в зависимости от своего состояния.

Если же случится сбой программы, необходимо обратиться к врачу, который проведет полноценное “перепрограммирование” (это случается, к счастью, не столь часто).

Операция эта очень сложная и долгая (двусторонняя длится около 8 часов), специалистов, владеющих этой методикой, – единицы. Зато эффект от нее столь же впечатляющий, как и при таламотомии, но без негативных последствий.

Разве что в будущем нельзя будет проводить МРТ и другие магнитные процедуры.

Хотя такая операция стоит порядка 1 миллиона рублей и по этой причине недоступна для большинства пациентов, но с недавних пор ее включили в перечень высокотехнологической медицинской помощи, поэтому при наличии квот в медицинских учреждениях это вмешательство всем нуждающимся проводят бесплатно. К сожалению, пока центров, где применяют этот метод, в нашей стране очень мало и все они расположены в Москве (Научный центр неврологии РАМН, Институт нейрохирургии им. Бурденко РАМН, Лечебно-реабилитационный центр Минздравсоцразвития).

В будущее – с оптимизмом!

Есть и немедикаментозные средства лечения этой болезни.

Среди них – транскраниальная магнитная стимуляция (разновидность физиотерапии), а также правильно организованная лечебная физкультура, помогающая больным преодолевать скованность и нарушения равновесия.

Для двигательной реабилитации пациентов с болезнью Паркинсона широко используются компьютерные программы и технологии виртуальной реальности, роботизированные устройства, тренажеры (обладающие низким сопротивлением) и другие высокотехнологичные аппараты.

На ранних этапах заболевания пациентам показаны занятия с определенными элементами бойцовских искусств и танцами, игры с мячом, передвижение по пересеченной местности (в том числе на лыжах), “мягкая” аэробика. На поздних этапах – ходьба (обычная и на месте), упражнения для стоп и подъем по ступенькам, имитация гребли на тренажере, плавание.

В связи с огромной значимостью этой медицинской проблемы в нашей стране около года назад было создано Национальное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений.

Организация занимается обучением специалистов, разработкой сайта для пациентов, страдающих этим заболеванием, и их родственников (www.parkinsonizm.ru), регистром паркинсонизма в стране, а также проведением тематических конгрессов 1 раз в 2–3 года, выпуском специализированных бюллетеней для врачей и т. д.

Организаторы общества надеются, что благодаря их работе диагноз “болезнь Паркинсона” вскоре перестанет быть приговором.

Кстати

Отчего это бывает?

Впервые этот недуг описал английский врач Джеймс Паркинсон в 1817 году в своем “Эссе о дрожательном параличе”. Средний возраст начала болезни – 55 лет. В то же время у 10% больных заболевание возникает в самом расцвете сил, до 40 лет – это так называемый ювенильный паркинсонизм.

Известно, что болезнь Паркинсона возникает из-за нарушения выработки дофамина – одного из нейромедиаторов (вещества, служащие для передачи импульсов в головном мозге).

Это ведет к нарушению функций клеток в отделах мозга, отвечающих за движения.

В результате у больных возникают непроизвольный тремор (дрожь в конечностях), заторможенность, затруднения при ходьбе, а затем и трудности при глотании.

Помимо первичного, ученые выделяют также паркинсонизм вторичный, который вызывают инфекции и другие заболевания головного мозга (например, энцефалит, атеросклероз сосудов мозга), а также повторные травмы головы. Известен токсический паркинсонизм.

При нем страдают не одна, а сразу обе стороны тела.

Эту разновидность болезни могут спровоцировать чрезмерный прием лекарств (в основном нейролептиков) или работа на вредном производстве (в том числе в сельском хозяйстве, где есть контакт с пестицидами, гербицидами и другими химическими удобрениями).

В нашей стране, к сожалению, сильно распространен токсический паркинсонизм у молодых людей, связанный с избытком в их организме марганца. Эта разновидность болезни вызвана не профессиональными вредностями, а употреблением суррогатных наркотиков, в состав которых входит марганцовка.

Источник: //www.neurology.ru/nauchno-populyarnye-stati/bolezn-parkinsona-u-bolnyh-poyavilas-nadezhda

Лизосомные болезни: у пациентов появилось надежда

Лизосомные болезни: у пациентов появилось надежда

Горовенко Н.Г.

член-корреспондент АМН Украины, профессор, заслуженный деятель науки и техники Украины, заведующая кафедрой медицинской генетики

Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л.Шупика

Лизосомные болезни (ЛБ) – это тяжелые наследственные заболевания, вызванные дефицитом активности специфических ферментов лизосом, которые отвечают Р·Р° определенный этап деградации сложных комплексов белков, углеводов, липидов.

Вследствие дефектности ферментов внутри лизосом возникает неадекватное накопление субстрата (что Рё обуславливает РґСЂСѓРіРѕРµ название этой РіСЂСѓРїРїС‹ заболеваний – болезни накопления), которое РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ Рє нарушениям функции клеток различных тканей организма Рё, как следствие, Рє появлению клинических симптомов тяжелого прогрессирующего заболевания СЃ поражением РјРЅРѕРіРёС… органов Рё систем.

Суммарная частота ЛБ, представленных более чем 40 заболеваниями, по последним данным достигает 1:5000 новорожденных.

Так, в США ежегодно рождается до 200 000 детей с ЛБ, что показывает важность этой медицинской и социальной проблемы.

В Украине точная частота ЛБ неизвестна вследствие неполной диагностики, что означает установление ложных диагнозов у большинства больных и неправильное лечение с большими финансовыми затратами.

Причиной нарушения активности фермента при ЛБ является генетический дефект. Большинство генов, мутации в которых приводят к снижению активности лизосомальных ферментов, уже идентифицированы, известна их локализация на определенной хромосоме. Количество разновидностей мутаций в каждом гене достигает сотен, что в ряде случаев затрудняет проведение молекулярной диагностики, хотя число наиболее часто встречаемых в различных популяциях мутаций не превышает 10-20.

Мутации РїСЂРёРІРѕРґСЏС‚ Рє изменению структуры Рё, впоследствии, функции кислых гидролаз – ферментов, играющих важнейшую роль РІ катаболизме макромолекул РІ лизосомах СЃ оптимумом СЂРќ 4-6; нерасщепленный субстрат накапливается РІ клетках, вследствие чего резко нарушается РёС… функция. Как правило, активность лизосомальных ферментов Сѓ больных РЅРµ превышает 10-20% РѕС‚ РЅРѕСЂРјС‹, хотя нет РїСЂСЏРјРѕР№ корреляции между уровнем активности ущербного фермента Рё тяжестью клинических проявлений. Р’ зависимости РѕС‚ характеристики субстрата Рё поврежденных ферментов строится основная классификация ЛБ, РІ соответствии СЃ которой выделяют:

  • мукополисахаридозы (СЃРёРЅРґСЂРѕРј Гурлера тип I H, СЃРёРЅРґСЂРѕРј Шейе – тип I S, СЃРёРЅРґСЂРѕРј Хантера – тип II, СЃРёРЅРґСЂРѕРј Сан-Филиппо – тип III A, III B , III C, III D, СЃРёРЅРґСЂРѕРј РњРѕСЂРєРёРѕ – тип IY A, IY B, СЃРёРЅРґСЂРѕРј Морото -_Лами – тип YI, СЃРёРЅРґСЂРѕРј Слая – тип YII);
  • сфинголипидозы (ганглиозидоз GM1, болезнь Гоше, ганглиозидоз GM2 (Тея-Сакса), метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Крабе, болезнь Фарбера, болезнь Шиндлера, болезнь Фабри, Болезнь Нимана-РџРёРєР° Рђ,Р’, болезнь Нимана-РџРёРєР° РЎ);
  • муколипидозы, гликопротеинозы Рё РґСЂСѓРіРёРµ ЛБ (болезнь Вольмана, цероидный липофусциноз, муколипидоз Р† типа (сиалидоз), муколипидоз ІІ типа, муколипидоз ІІІ типа (псевдо Гурлер), маннозидоз).

Диагноз ЛБ можно заподозрить РЅР° основании данных клинического обследования: издавна известная характерная внешность СЃ грубыми чертами лица, отображенная РІ фигурках – гаргоилах, которые украшают СЃРѕР±РѕСЂ Парижской богоматери; различные неврологические нарушения; скелетные аномалии; патология глаз Рё слуха; изменения внутренних органов; различная степень умственной отсталости. Манифестация симптомов может произойти РІ разное время – РѕС‚ периода новорожденности РґРѕ зрелого возраста, РІ СЃРІСЏР·Рё СЃ чем различают ранние Рё РїРѕР·РґРЅРёРµ формы заболеваний.

Морфологические исследования направлены на выявление специфических признаков патологического накопления макромолекул в клетках костного мозга, селезенки, нервной ткани, фибробластов кожи. В ряде случаев эти изменения очень типичны (клетки Гоше, Нимана-Пика).

Основной является биохимическая диагностика, направленная на выявление специфических патологических метаболитов в тканях и жидкостях организма (например, гликозаминогликанов), определение активности ферментов, исследование меченого радиоизотопами субстрата в фибробластах кожи, а также молекулярно-генетическая диагностика, позволяющая выявить каузальные мутации в соответствующих генах.

Усилия медико-генетического консультирования направлены на диагностику ЛБ, в том числе и молекулярно-генетическую, установление типа наследования заболевания с последующим расчетом генетического риска рождения больного ребенка в семье и помощи супружеской паре в принятии решения о дальнейшем репродуктивном выборе, учитывая наличие в семье ребенка или родственника с таким тяжелым заболеванием, как ЛБ.

Обычно повторный СЂРёСЃРє составляет 25% (РїСЂРё аутосомно-рецессивном типе наследования – наиболее распространенном для большинства ЛБ) или 50% для мальчиков (РїСЂРё РҐ-сцепленном наследовании – болезни Хантера, Фабри, Данона), хотя обсуждается вероятность наличия заболевание Рё Сѓ лиц женского пола – носителей РҐ-С…СЂРѕРјРѕСЃРѕРјС‹ СЃ мутантным геном.

Возможности проведения анализа материала, полученного из биоптата ворсинок хориона, плаценты, или амниотической жидкости, позволяют установить наличие или отсутствие генетического дефекта у конкретного плода, что позволяет супружеским парам высокого риска осознанно принять решение о продолжении или прерывании беременности.

Одной из наиболее известных генетических лизосомальных болезней накопления является болезнь Гоше.

Это аутосомно-рецессивное заболевание, РІ РѕСЃРЅРѕРІРµ которого лежит врожденный дефект незаменимого фермента бета-глюкоцереброзидазы, вследствие чего метаболический субстрат – глюкоцереброзид (мембранный жир) накапливается РІ макрофагах (так называемые клетки Гоше), которые массивно инфильтрируют РјРЅРѕРіРёРµ органы Рё системы (печень, селезенку, легкие, костный РјРѕР·Рі, кости, центральную Рё периферическую нервную систему) СЃ нарушением РёС… функций. Хроническое мультисистемное прогрессирующее заболевание.

Р’ клинике преобладают анемия, тромбоцитопения СЃ кровотечениями, гепатоспленомегалия, поражение скелета СЃ “костными кризисами”, отставание РІ физическом развитии.

Выделяют три типа Болезни Гоше: тип 1 – хронический ненейропатический, тип 2 – острый нейропатический, тип 3 – подострый нейропатический.

Диагностика основана на определении активности глюкозидазы в лейкоцитах или культурах фибробластов (менее 30% от нормы), а также на определении клеток Гоше в биоптатах костного мозга.

Ранее диагноз ЛБ звучал как приговор, так как никакого специфического лечения не было, ограничивались симптоматической терапией с минимальным объемом реальной помощи пациенту.

В 90-е годы появились первые коммерческие препараты для заместительной ферментотерапии болезни Гоше, которые перевернули всю систему менеджмента ЛБ.

У больных появилась надежда.

На фоне лечения ферментом имиглюцеразой размеры печени и селезенки уменьшались практически до нормальных, исчезали сильнейшие боли в костях, гемограмма нормализовалась.

Для пациентов и их родителей достигнутое качество жизни стало исполнением несбыточных надежд.

На сегодняшний день в мире сотни пациентов с болезнью Гоше на фоне заместительной ферментотерапии ведут обычный образ жизни, им не проводят калечащие операции спленэктомии, являющиеся операцией отчаяния, они учатся в школе, вузе, рожают детей.

Кроме того, разработаны рекомбинантные препараты для лечения мукополисахаридоза типов I и VI, болезни Фабри, которые с успехом применяются во многих странах мира.

Р’ этом веке, наконец, надежда пришла Рё Рє пациентам СЃ ЛБ РІ Украине – благодаря СЃРїРѕРЅСЃРѕСЂСЃРєРѕР№ помощи первые 15 РёР· РЅРёС… начали получать препарат имиглюцеразы.

В текущем году впервые принято решение о государственной закупке препарата для лечения части этих больных.

Medicus Amicus #3, 2006

Источник: //www.nedug.ru/library/%D0%B4%D1%80%D1%83%D0%B3%D0%B8%D0%B5_%D0%BC%D0%B0%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B8%D0%B0%D0%BB%D1%8B_%D0%BF%D0%BE_%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%B0%D0%BF%D0%B8%D0%B8/%D0%9B%D0%B8%D0%B7%D0%BE%D1%81%D0%BE%D0%BC%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D0%B8-%D0%BF%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B5%D0%BD%D1%82%D0%BE%D0%B2-%D0%BF%D0%BE%D1%8F%D0%B2%D0%B8%D0%BB%D0%BE%D1%81%D1%8C-%D0%BD%D0%B0%D0%B4%D0%B5%D0%B6%D0%B4%D0%B0

Лизосомные болезни

Лизосомные болезни: у пациентов появилось надежда

Лизосомныеболезни накопления– это тяжелые наследственные заболеванияобмена веществ, связанные с отсутствиемлизосомальных ферментов. Недостатокэтих ферментов приводит к тому, чтомакромолекулы (сложные комплексы белков,липидов и углеводов) не расщипляются инакапливаются в лизосомах.

В результатесначала нарушается работа, клетки, затемтканей, а затем всего организма. Частотазаболеваний этой группой генетическихболезней составляет 1:5000 новорожденных.

В зависимости от самого субстрата игруппы поврежденных ферментов различают:сфинголипидозы (ганглиозидоз, болезньКрабе, болезнь Гоше, метахроматическаялейкодистрофия, , болезнь Фарбера,болезнь Фабри, , болезнь Шиндлера, болезньНимана-Пика); муколипидозы и гликопротеинозы(цероидный липофусциноз, болезньВольмана, муколипидоз маннозидоз);мукополисахаридозы (синдром Гурлера,синдром Хантера, синдром Шейе, синдромСан-Филиппо, синдром Морото -_Лами,синдром Моркио, синдром Слая).

Диагнозлизосомного заболевания можно заподозритьна основе внешних признаков: скелетныеаномалии, грубые черты лица, а такжеумственной отсталости, пораженийвнутренних органов и систем. Манифестацияэтих симптомов может произойти как впериод новорожденности, так и в ужезрелом возрасте.

Одноиз самых известных лизосомных заболеваний– болезнь Гоше. В основе лежит незаменимогофермента бета-глюкоцереброзидазы, врезультате чего мембранный жирнакапливается в клетках Гоша с нарушениемфункций внутренних органов.

Еслираньше диагноз «Болезнь Гоше» считалсяпрактически приговором, то сейчас приприменении заместительной ферментотерапииимиглюцеразой у больных появиласьвозможность достигнуть нормальнойжизни. При регулярном приеме препаратаразмеры печени и селезенки уменьшаютсяпрактически до нормального состояния,гемограмма нормализуется, изчезаютболи в костях.

 Дезоксирибонуклеи́новаякислота́(ДНК)макромолекула,обеспечивающая хранение, передачу изпоколения в поколение и реализациюгенетическойпрограммы развития и функционированияживых организмов. Основная роль ДНК вклетках — долговременное хранениеинформации о структуре РНК и белков.

Вмолекуле ДНКприсутствуют нуклеотиды четырех типов:дезоксиаденозин монофосфат (dAMP),дезоксигуанозинмонофосфат (dGMP),дезокситимидинмонофосфат(dТМР),дезоксицитадинмонофосфат(с!СМР).Номенклатура азотистых оснований,нуклеозидов и мононуклеотидов молекулыДНК представлена в таблице.

ДНКимеет форму спирали,в которой основания разных цепей связанымежду собой водородными связями. ЦепиДНК способны разделяться с помощьюспециальных ферментов и служить матрицамипри синтезе дочерних молекул.

Важнейшеесвойство ДНК — комплементарность еецепей. Это означает, что против аденинав одной из цепей всегда стоит тимин вдругой цепи, гуанин всегда соединен сцитозином.

Комплементарные пары аденини тимин соединены двумя водороднымисвязями, а гуанин с цитозином тремяводородными связями.

Помимоводородных связеймежду основаниями разных цепейстабильность двойной спирали ДНКобеспечивают гликозидные связи междуазотистыми основаниями и остаткамидезоксирибозы, а также фосфодиэфирныесвязи между двумя соседними остаткамидезоксирибозы.

ДНКможет существоватьв виде нескольких форм, различающихсячислом пар оснований на виток, утломвращения между соседними парамиоснований, расстоянием между парамиоснований и диаметром спирали. В условияхin vivo наиболее частой является праюсторонняяВ-форма, в которой одна цепь повернутавокруг другой по часовой стрелке. Имеетсятакже и левосторонняя Z-форма.

Какиеже из перечисленных выше структурныхи функциональных особенностеймолекулы ДНКпозволяют ей хранить и передаватьнаследственную информации от клетки кклетке, от поколения к поколению,обеспечивать новые комбинации признакову потомства?

1.Стабильность.Она обеспечивается водородными,гликозидными и фосфодиэфирными связями,а также механизмом репарации спонтанныхи индуцированных повреждений;

2.Способностьк репликации.Благодаря этому механизму в соматическихклетках сохраняется диплоидное числохромосом. Схематично псе перечисленныеособенности ДНК как генетическоймолекулы изображены на рисунке.

3.Наличиегенетического кода.Последовательность оснований в ДНК спомощью процессов транскрипции итрансляции преобразуется в последовательностьаминокислот в полипептидной цепи; 4.Способностьк генетической рекомбинации.Благодаря этому механизму образуютсяновые сочетания сцепленных генов.

Передачагенетической информациив клетке основана на матричных процессах(репликации, транскрипции, трансляции).Синтез дочерней цепи (репликация)молекулы ДНК происходит по матрицеодной из двух родительских цепей собразованием новой двухиепочечноймолекулы ДНК.

Синтез молекулы РНКсовершается в процессе транскрипцииДНК по матрице одной из двух цепей ДНК.Такая матричная (информационная) РНКможет рассматриваться как посредникмежду ДНК и белком.

Далее при синтезебелков генетическая информация,закодированная в последовательноститриплетов азотистых оснований (канонов),транслируется в аминокислотнуюпоследовательность полипептидныхцепей. Остановимся кратко на каждом изэтих процессов,

Репликация.Во время репликации происходит расхождениедвух цепей ДНК, и каждая из них служитматрицей для синтеза дочерней цепи.Такой способ репликации называетсяполуконсервативным. При этомдезоксирибонуклеотиды встраиваются вдочернюю цепь согласно правилукомплементарности азотистых оснований(А — Т, G — С).

Вновь образованная молекуласостоит из одной родительской и однойдочерней цепи ДНК. Образование дочерниххромосом происходит на стадии синтеза(S) в интерфазе между митотическимиделениями и перед первым делениеммейоза, В анафазе удвоенные хромосомырасходятся по дочерним клеткам.

Такимобразом, без процесса репликацииневозможно сохранение диплоидногочисла хромосом в соматических клеткахи образование гаплоидного наборахромосом в половых клетках после двухделений мейоза.

Однако при деленииклеток происходит не только сохранениечисла хромосом, но и воспроизведениепоследовательности азотистых основанийв молекулах ДНК, основанное накомплементарностb пар основанийродительской и дочерней цепей ДНК.

Цепиотделяются друг от друга,и каждая служит матрицей для построениякомплементарной цепи. В результатесинтезируются две молекулы, у каждойиз которых одна цепь старая и одна новая.Такой способ репликации ДНК называютполуконсервативным.

Источник: //studfile.net/preview/7603375/page:2/

Лизосомные болезни накопления: определение, диагностика, генетика, лечение

Лизосомные болезни: у пациентов появилось надежда

Термином «лизосомные болезни накопления» обозначают около 30 болезней, вызываемых нарушениями функции лизосом.

Лизосомы — это клеточные органеллы, в которых происходит расщепление макромолекул на составляющие (пептиды, аминокислоты, моносахариды, нуклеотиды, жирные кислоты) под действием кислых гидролаз.

Последние синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, как правило, в виде предшественников. Прежде чем попасть в первичные лизосомы, они претерпевают ряд посттрансляционных модификаций (протеолитическое расщепление, присоединение олигосахаридов к N-концу, присоединение маннозо-6-фосфата).

Первичные лизосомы затем сливаются с фагосомами с образованием вторичных лизосом. Аутофагосомы, морфологически сходные со вторичными лизосомами, содержат фрагменты внутриклеточных структур. Кроме того, лизосомы, участвующие в процессе адсорбционного пиноцитоза, способствуют проникновению в клетку витамина В12, липопротеидов, пептидных гормонов и факторов роста.

В зависимости от природы накапливающихся веществ лизосомные болезни накопления принято разделять на мукополисахаридозы, ганглиозидозы, липидозы, муколипидозы, олигосахаридозы, лейкодистрофии и другие.

Первый шаг к пониманию патогенеза болезней накопления был сделан, когда выяснилось, что в основе болезни Помпе (гликогеноза типа II) лежит недостаточность α-D-глюкозидазы.

Опираясь на это открытие, Гере исследовал некоторые другие лизосомные болезни накопления и установил, что в основе любой из них лежат недостаточность одного из лизосомных ферментов и накопление субстрата этого фермента в лизосомах.

Впоследствии к группе лизосомных болезней накопления отнесли и другие болезни — обусловленные недостаточностью сразу нескольких лизосомных ферментов (например, мукосульфатидоз и муколипидозы), а также недостаточностью иных белков, необходимых для нормального функционирования лизосом (например, кофакторов и протективных белков).

Патогенез лизосомных болезней накопления определяется местом катаболизма накапливаемого субстрата, скоростью накопления и размером отложений субстрата. Так, нарушение распада миелина приводит к поражению белого вещества, нарушение распада гликолипидов — к спланхномегалии, а нарушение распада гликозаминогликанов, имеющихся во всех тканях, — к полиорганному поражению.

Для лизосомных болезней накопления характерно прогрессирующее течение; при рождении явных отклонений от нормы не наблюдается, и первые симптомы появляются через несколько месяцев или лет. Болезни существенно различаются по тяжести течения, многие из них приводят к смертельному исходу в детском или подростковом возрасте.

Диагностика

При наличии прогрессирующих неврологических расстройств, гепатоспленомегалии или дизостоза всегда нужно думать о лизосомных болезнях накопления.

При сборе анамнеза нужно постараться выяснить родословную больного в трех поколениях, обращая особое внимание на близкородственные браки и сцепленное с полом наследование.

Имеет значение и национальность: так, болезни Тея—Сакса, Нимана—Пика и Гоше чаще встречаются у евреев-ашкенази, маннозидозы и аспартилглюкозаминурия — у скандинавов, а ювенильная форма сиалидоза — у японцев.

Обязательно выясняют, как протекало развитие: обычно ребенок сначала развивается нормально, а затем наступают задержка и регресс психомоторного развития. Особенное внимание обращают на неврологические расстройства (эпилептические припадки, ухудшение зрения и слуха), замедленное или неправильное физическое развитие.

Типичны грубые черты лица, макроглоссия, помутнение роговицы, усиленный четверохолмный рефлекс (вздрагивание в ответ на внезапный раздражитель), гепатоспленомегалия, пупочные грыжи, тугоподвижность суставов и контрактуры. Для ранних стадий олигосахаридозов и мукополисахаридозов характерно ускорение роста, а для других болезней этой группы, наоборот, низкорослость.

При неврологическом обследовании определяют степень поражения белого и серого вещества и периферических нервов. При некоторых болезнях имеются типичные поражения кожи: ангиокератомы при болезни Фабри и фукозидозе, ихтиоз при мукосульфатидозе, папулы и плотные узлы на плечах и туловище при синдроме Гунтера.

При офтальмоскопии и осмотре со щелевой лампой можно увидеть помутнение роговицы или темно-красный цвет центральной ямки на фоне бледной сетчатки (симптом вишневой косточки).

Исследуют мазок крови (при этом можно обнаружить вакуолизированные лимфоциты), делают анализ мочи на гликозаминогликаны, рентгенографию позвоночника и длинных трубчатых костей.

Иногда при световой и электронной микроскопии биоптатов кожи, конъюнктивы, слизистой прямой кишки, костного мозга, печени и периферических нервов можно увидеть набухание лизосом.

Обычно на основании клинической картины, исследования скелета и концентрации гликозаминогликанов в моче можно предположить недостаточность ограниченного числа ферментов, активность которых проверяют в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи для постановки окончательного диагноза.

Генетика

Почти все лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Исключение составляют синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II) и болезнь Фабри, которые наследуются Х-сцепленно.Б

ольшинство лизосомных болезней накопления клинически, биохимически и генетически неоднородны. Иногда эта неоднородность обусловлена многообразием мутаций структурных генов, кодирующих лизосомные ферменты.

Например, одна мутация может привести к полной потере активности фермента, а другая — только к ее снижению, и в этом случае болезнь протекает не так тяжело. Мутации могут влиять на постгрансляционную модификацию ферментов и их сродство к субстратам. Ситуация еще больше осложняется тем, что больные часто наследуют два разных мутантных аллеля — по одному от каждого родителя.

Каждая из двух мутаций у смешанных гетерозигот вызывает свои изменения, что еще больше усугубляет неоднородность биохимических сдвигов. Типичный пример неоднородности лизосомных болезней накопления — это мукополисахаридозы типа I.

Другой вариант генетической неоднородности наблюдается при синдроме Санфилиппо, когда сходный фенотип вызывается мутациями разных генов.

Сейчас уже известно, какие мутации и ферментопатии лежат в основе многих лизосомных болезней накопления, и вьиснена связь между некоторыми мутациями и особенностями клинической картины. Знание такой связи помогает при определении прогноза болезни и медико-генетическом консультировании.

Так, одна из мутаций гена глюкозилцерамидазы (ведущая к замене аспарагина на серин в положении 370) при болезни Гоше предотвращает развитие неврологических расстройств. При болезни Нимана—Пика отсутствие аргинина в положении 608 молекулы сфингомиелиназы вызывает висцеральные нарушения, в частности спланхномегалию, но не сопровождается неврологическими расстройствами.

Для большинства лизосомных болезней накопления характерны прогрессирующее течение, тяжелые осложнения и ранний смертельный исход. Лечение при них в основном симптоматическое. Единственное важное исключение составляет болезнь Гоше, при которой применяют препарат глюкозилцерамидазы. Однако эффективность этого препарата у больных с поражением ЦНС еще не изучена.

Предпринимались попытки трансплантации костного мозга при мукополисахаридозах, болезнях Нимана—Пика и Гоше. Результаты были различными, но уменьшить поражение ЦНС не удалось ни разу.

Поскольку способы лечения лизосомных болезней накопления не разработаны, особое значение приобретает профилактика. Если у супружеской пары уже есть один больной ребенок, при последующих беременностях им предлагают провести пренатальную диагностику, так как все лизосомные болезни накопления, для которых известен ферментный дефект, можно выявить на этой стадии.

При многих болезнях удается выявить гетерозигот среди родственников больного путем определения активности ферментов или исследования ДНК. Другой способ профилактики — это программы массовых обследований для выявления гетерозиготных носителей, брак между которыми чреват возникновением болезни у потомства.

Такая программа уже создана для болезни Тея—Сакса. Для проведения массовых обследований необходим быстрый и недорогой метод выявления носителей.

Обычно они проводятся в популяциях высокого риска, например у евреев-ашкенази, среди которых распространены болезни Тея—Сакса, Гоше и Нимана—Пика.

У остального населения мутантные аллели встречаются очень редко, поэтому массовые обследования не оправданы.

Олигосахаридозы

К олигосахаридозам относят фукозидоз, маннозидозы, сиалидоз и аспартилглюкозаминурию. При этих болезнях нарушен распад гликопротеидов. Все они наследуются аутосомно-рецессивно, проявляются неврологическими и соматическими расстройствами и имеют общие черты как с мукополисахаридозами, так и с болезнью Нимана—Пика.

Фукозидоз — это редкая болезнь, связанная с недостаточностью α-L-фукозидазы.

Фукозидоз встречается во всех странах, хотя большинство случаев описано в Италии и США У больных уже на первом году жизни отмечают задержку психомоторного развития, соматические нарушения, напоминающие мукополисахаридозы, изменение электролитного состава пота и появление ангиокератом. При тяжелом течении наблюдается быстрый регресс психомоторного развития, и больные умирают в детском возрасте. В более легких случаях продолжительность жизни несколько больше.

Недостаточность α-маннозидазы вызывает α-маннозидоз. Для инфантильной формы α-маннозидоза характерны умственная отсталость, грубые черты лица, множественный дизостоз, спланхномегалия и смерть в детском возрасте.

Больные с ювенильной и взрослой формами α-маннозидоза в раннем детстве развиваются нормально, а в позднем детском или подростковом возрасте у них появляются неврологические нарушения и умственная отсталость.

Аспартил-глюкозаминурия — заболевание, вызванное недостаточностью аспартилглюкозаминидазы, — приводит к выведению больших количеств аспартилглюкозамина с мочой. Заболевание наиболее распространено в Финляндии и проявляется прогрессирующей умственной отсталостью, огрублением черт лица и нарушениями поведения, которые возникают у детей старшего возраста.

Сиалидоз — заболевание, вызванное недостаточностью нейраминидазы.

Неонатальная форма сиалидоза проявляется водянкой плода, а инфантильная — поражением почечных клубочков; детская форма проявляется такими же соматическими нарушениями и изменениями черт лица, как синдром Гурлер, а при ювенильной форме в возрасте 10—20 лет появляются миоклония и симптом вишневой косточки. При галактосиалидозе наблюдается сочетанная недостаточность нейраминидазы и β-галакгозидазы из-за дефекта гликопротеида, который защищает оба фермента от разрушения.

Лечение олигосахаридозов не разработано. У одного больного α-маннозидозом наступило улучшение после трансплантации костного мозга.

Для всех олигосахаридозов имеются методы пренатальной диагностики, основанные на исследовании ворсин хориона или культуры амниоцитов.

Если мутантный аллель известен, то для пренатальной диагностики и выявления носителей можно применить молекулярно-генетические методы.

Лейкодистрофии

В основе лейкодистрофий лежит поражение белого вещества головного мозга. К ним относят, в частности, болезнь Краббе (глобоидноклеточную лейкодистрофию) и метахроматическую лейкодистрофию. Для болезни Краббе, вызванной недостаточностью галакгозилцерамидазы, характерны быстро прогрессирующие неврологические нарушения.

Больные обычно умирают в возрасте до двух лет. При морфологическом исследовании в белом веществе обнаруживают многоядерные глобоидные клетки, почти полную демиелинизацию и глиоз.

Окончательный диагноз ставят после измерения активности галакгозилцерамидазы. Лечение симптоматическое.

Метахроматическаялейкодистрофия — это недостаточность арилсульфатазы А, при которой в белом веществе ЦНС и периферических нервах накапливаются сульфатированные галактоцереброзиды.

В отличие от болезни Краббе метахроматическая лейкодистрофия может проявляться в любом возрасте. Ее разделяют на позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую формы. При поздней инфантильной форме симптомы заболевания обычно появляются на втором году жизни, и болезнь заканчивается смертельным исходом.

Ювенильная и взрослая формы протекают легче и проявляются абазией, умственной отсталостью, нейропатией, эпилептическими припадками, а у взрослых — нарушениями поведения и деменцией. При взрослой форме иногда эффективна трансплантация костного мозга. При обоих заболеваниях возможна пренатальная диагностика.

Гликогеноз типа II

Гликогеноз типа II (болезнь Помпе) — это недостаточность α-D-глюкозидазы, сопровождающаяся накоплением гликогена в лизосомах (в отличие от других гликогенозов, при которых гликоген накапливается в цитоплазме) преимущественно миокарда и скелетных мышц.

Инфантильная форма болезни проявляется кардиомегалией, макроглоссией, мышечной гипотонией и приводит к смерти в грудном возрасте.

Для детской формы характерна нарастающая слабость проксимальных мышц, в том числе дыхательных. У взрослых больных разные мышцы поражаются в разной степени. При диагностике используют ЭМГ. Лечение симптоматическое. Возможна пренатальная диагностика.

Муколипидозы

К группе муколипидозов относят болезнь Леруа (муколипидоз типа И) и псевдогурлеровскую полидистрофию (муколипидоз типа III). Клиническая картина при болезни Леруа во многом напоминает синдром Гурлер; псевдогурлеровская полидистрофия отличается более поздним началом и легким течением.

В основе муколипидозов лежит недостаточность N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы — фермента, необходимого для присоединения маннозо-6-фосфата к олигосахаридам лизосомных ферментов.

Без маннозо-6-фосфата ферменты не попадают в лизосомы и выводятся из клетки. Для диагностики муколипидозов определяют концентрацию лизосомных ферментов в сыворотке и активность N-ацетилглюкозамин-1 -фосфотрансферазы.

Лечение симптоматическое; возможны пренатальная диагностика и выявление носителей.

Источник: //medicbolezni.ru/lizosomnyie-bolezni-nakopleniya-opredelenie-diagnostika-genetika-lechenie/

Ваш Недуг
Добавить комментарий